Nature 系列为题：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

利尿病领域决定特质实质特质年度谈到为我们展现成了在过去的 2018 年中所所夺得的决定特质实质特质，在这些文章中所，该领域的主要科学家详细描述了他们挑选成的今年 3-5 项决定特质实质特质，说明了了它们的临床比较严重影响，以及对理论上和预见研究的比较严重影响。

该年度谈到应用软件发表于利尿领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（比较严重影响微生物体 IF：15.661）上，小编将带您领略利尿病领域依托实质特质的精彩内容。

1-皮肤病的持续特质和外科手术

2018 年，皮肤病头痛的外科手术夺得了重大实质特质，成现了一种原先由医务职员促成的降低血清排泄的管理机构方法，并有迹象表明别嘌呤酯显然比非布司他不具备更好的全身特质壁安全特质。

决定特质实质特质：

以医务职员为促成的护理可以加强皮肤病病患的治果，而且不具备成本效益 1

非布司他在皮肤病和乳癌病患中所应谨慎用到 2

IL-1β类似物康纳单炎可以持续特质皮肤病头痛而不改变血清排泄水平 3

皮肤病的管理机构建言

编号

推荐看法

1

保健职员只需提供保健无关接收者，做好病患教育工作

保健职员用到利尿病学就会血清排泄建言同步进行普通高中外科手术，进而提供有效的皮肤病管理机构

弥补病患对病因的见解，并向他们提供有关皮肤病的特质质、状况、关连特质、后果和外科手术方案的接收者

2

评核皮肤病的比较严重程度和并发症

皮肤病的比较严重程度可以通过皮肤病石的不存在或影像学上的侵蚀来评核

对高血压、酱油尿病、慢特质肾脏病因、乳癌、肥胖等共病应同步进行筛查和必只需外科手术

3

设定血清排泄副关键作用的能够

一般病患 6u2009mg/dl

皮肤病石皮肤病、侵蚀特质皮肤病病患 5 mg/dl

4

开始降排泄外科手术

根据不存在的并发症可选择降低排泄外科手术和起始外科手术的副关键作用

用到别嘌呤酯作为主力外科手术

非布司他外科手术同时不存在乳癌的病患须要谨慎

确保病患对显然在开始降低排泄外科手术之前十分困难发生的皮肤病头痛有持续特质措施，有持续特质皮肤病头痛的行动计划

5

监测血清排泄和滴定排泄外科手术以达到能够

每月监测血清排泄，直到达到能够

十分困难的随访病患显然更进一步坚持外科手术

确保降排泄外科手术充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

供参考：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞膜激素是 RA 潜在的类似物外科手术唯一可

近来细胞膜激素仍然是微药理学的依托，但在过去的十年中所，我们日益认识到细胞膜微生物能量学在减缓免疫系统细胞膜系统方面的重要特质。2018 年的系统研究之前强调细胞膜激素是类利尿高血压的潜在外科手术靶点。

如何通过新陈激素来调控炎症的呢？下面我们来看类利尿高血压 (RA) 中所细胞膜激素减缓颗粒和免疫系统细胞膜的炎症过程，如下由此可知示意图。己酱油丝氨酸 2 (Hexokinase 2, HK2) 激活 RA 手部成母细胞膜；也滑膜细胞膜的蹂躏特质。通过脱氧肽 GPR91 转化成的脱氧正向脂质的血管壁降解，通过低氧正向微生物体 1α(HIF1α) 减缓血管壁血管壁生长微生物体 (VEGF) 降解。单核细胞免疫细胞膜中所灭活酱油原胺类丝氨酸 3β(GSK3β) 加剧酱油酵解和氧化磷酸化减少，活特质氧降解减少，细胞质膜电位减少，细胞质无关膜的形成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

决定特质实质特质：

成母细胞膜；也滑膜细胞膜的大酱油酵解，表达大量己酱油丝氨酸 2 (hexokinase 2, HK2)，激活其蹂躏特质状；阻断 HK2 是一种原先外科手术策略 1

通过脱氧肽 GPR91 摄取的脱氧正向脂质的血管壁降解特质状，通过低氧正向微生物体 1α激活血管壁血管壁生长微生物体分泌，加剧迁入、蹂躏和血管壁生根减少 2

在类利尿特质高血压和冠状动脉病因中所，酱油原胺类丝氨酸 3β唯一可激活举例来说内质网到细胞质运钙，免疫细胞膜的激素举办活动减少 3

供参考：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发作系统中所有机物组的关键作用

持续特质溶血特质（SLE）是多肝脏胃溃疡系统病因的说明了，它是由肠道抵御唯一可的可能就会重置和对最基本的生命均是由部分的免疫系统标记引起。在 2018 年，排泄免疫系统和候选病原的失调扩展到成为 SLE 发作系统中所最依托的决定特质实质特质。

决定特质实质特质：

在狼疮易感血清和持续特质溶血特质 (SLE) 病患亚群中所，病原从小肠移到到肾脏，显然特别设计炎病毒无关突变的表达和自身炎体的消除 1

对核酱油体 Ro60 的许多现代寄生虫共栖同源物同步进行免疫系统关机，可使易感个体消除生理胃溃疡系统和病因无关的胃溃疡系统 2

与干燥综合征病患相似，SLE 病患排泄菌种多；也特质局限；相对之下，这两组病患的气管菌种均是由有很大差异 3

下面是显然引起 SLE 发作的致病微生物系统由此可知表：在健康一些人中所，排泄隔断完好，由多种物种均是由的排泄菌种西北面动态平衡长时间。发生微小的持续特质溶血特质 (SLE) 显然与排泄菌种多；也特质局限和排泄隔断受到破坏有关，从而加剧许多相异的菌种无关的免疫系统失调。寄生虫移到到口内淋巴结和肾脏可加剧芳基芳香烃肽 (AhR) 系统的激活、I 型炎病毒 (IFN) 无关突变的表达减少以及自身炎体的消除。后期排泄定植形成 B 细胞膜库，并且更进一步有机物群物种的平衡和对涉及胃溃疡系统发作成因的人类所自身上皮细胞膜的寄生虫直向同源物的敏感特质。去除于寄生虫直系同源物可以掀起自身炎体（例如核酱油核酶 Ro60）的消除。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

供参考：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻陷天然 Wnt 类似物来优化外科手术

Wnt 接收机传导唯一可是以外用于骨质疏松症的裂解激素疗法的能够。2018 年的研究揭示了更多关于介导控制 Wnt 无关接收机传导的接收者，包括天然 Wnt 减缓系统和原先裂解激素接收机移动式，可以用来弥补理论上外科手术造成了的决定特质时刻。

决定特质实质特质：

介导 Wnt 类似物在骨中所的调高，这显然是炎愈合酶疗法的裂解激素关键作用的跨平台期状况，也显然是炎 Dickkopf 无关酶 1 疗法的局限效用的状况 1-2

Wnt1 接收机移动式显然是一种原先低密度脂酶肽无关酶 5 (LRP5) 独立的裂解激素唯一可 3

过去相信囊状甲酯酯-1-环氧是偶联微生物体，今天显然是炎转化成外科手术的靶点 4

针对经典 Wnt 接收机传导的疗法造成了的决定特质时刻有很多：针对低密度脂酶肽无关酶 5 (LRP5) 激活的 Wnt 接收机转导 (Wnt/LRP5 接收机转导) 的炎愈合剂外科手术的初始副关键作用虽然是裂解激素的，则就会掀起天然 Wnt 类似物的调高，并在后续相同副关键作用的外科手术中所被缩放。随着一段时间的推移，这种调高减缓了外科手术的裂解激素关键作用，加剧「外科手术跨平台」。2018 年确切了都有 Wnt 接收机转导和囊状甲酯酯-1-环氧接收机唯一可在内的裂解（或半裂解）接收机唯一可。这些唯一可是否受到天然 Wnt 类似物调高的限制已为不清楚。攻陷 Wnt 类似物调高的其他方法是阻断多种类似物或引入无外科手术期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

供参考：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-胺类 JAK 类似物时代的到来

Janus 丝氨酸（JAK）类似物（jakinibs）通过大量细胞膜微生物体类似物下游接收机传导，可有效外科手术胃溃疡系统特质病因和利尿特质病因。今天之前研发成原先 JAK 类似物，可以胺类减缓个体 JAK 细胞膜唯一可，握有更窄细胞膜微生物体谱，但这些类似物与现有减缓剂相对如何？

决定特质实质特质：

Filgotinib 是一种 JAK1 胺类类似物，在银屑病高血压的外科手术中所值得注意，且没有意想不到的安全特质问题 1

非甾体类炎炎药无效的强直特质脊柱炎病患采用 Filgotinib 值得注意 2

2 个 III 期的测试证明胺类 JAK1-upadacitinib 在 RA 中所的有效特质 3-4

供参考：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇