Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展本年度回顾

哮喘领域这两项令人满意铜奖彻底改变为我们显现了在过去的 2018 年中的所获取的这两项令人满意，在这些评论中的，该领域的主要专家描述了他们挑选的本铜奖 3-5 项这两项令人满意，概述了它们的临床不良影响，以及对当前和未来研究课题的不良影响。

该铜奖彻底改变因特网发表于风湿领域权威季刊 Nature Reviews Rheumatology（不良影响位点 IF：15.661）上，小编将隙您领略哮喘领域中的间地隙令人满意的精彩内容。

1-哮喘的传染病和用药

2018 年，哮喘癫痫的用药获取了重大令人满意，出现了一种原先由护士主导的减低血液皮质醇的管理方式，并有证据暗示别嘌呤醚似乎比非布司他具有更好的心甲状腺可靠性。

这两项令人满意：

以护士为主导的护理可以改善哮喘病患的治果，而且具有变价格商业价值 1

非布司他在哮喘和心甲状腺疟疾病患中的应严厉用于 2

IL-1β软性剂史蒂芬单抑止可以传染病哮喘癫痫而不改变血液皮质醇低水平 3

哮喘的管理建议

号码

推荐意见

1

卫生保健部门需要共享卫生保健系统性的资讯，做好病患教育实习

卫生保健部门用于哮喘学会血液皮质醇建议同步进行达标用药，进而共享有效地的哮喘管理

妥善解决病患对疟疾的看法，并向他们共享有关哮喘的连续性、状况、关联、后果和用药方案的的资讯

2

评估哮喘的严重以往和并发症

哮喘的严重以往可以通过哮喘石的存在或MRI上的侵蚀来评估

对高血压、糖尿病、慢性肾脏疟疾、心甲状腺疟疾、糖尿病等共病应同步进行筛选和适当用药

3

基本上血液皮质醇浓度的要能

一般病患 6u2009mg/dl

哮喘石哮喘、侵蚀性哮喘病患 5 mg/dl

4

开始再降皮质醇用药

根据存在的并发症选择减低皮质醇用药和起始用药的剂量

用于别嘌呤醚作为一线用药

非布司他用药同时存在心甲状腺疟疾的病患需要要严厉

前提病患对似乎在开始减低皮质醇用药期间频频暴发的哮喘癫痫有传染病措施，有传染病哮喘癫痫的月所

5

受控血液皮质醇和指示剂皮质醇用药以为了让

每月受控血液皮质醇，直到为了让

频频的随访病患似乎有助于坚持用药

前提再降皮质醇用药充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

概述：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-蛋白质葡萄糖是 RA 潜在的抗病毒用药都能

长期以来蛋白质葡萄糖一直是生器皿学的中的间地隙，但在过去的十年中的，我们逐渐认识到蛋白质生器皿总能量学在可调致病蛋白质功能各个方面的重要性。2018 年的组态研究课题早已忽视蛋白质葡萄糖是类风湿类风湿性的潜在用药抗病毒。

如何通过新陈葡萄糖来转录炎症的呢？请注意我们来看类风湿类风湿性 (RA) 中的蛋白质葡萄糖可调内皮和致病蛋白质的炎症过程，如下所示所示。己糖还原酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 软性 RA 关节变成纤维蛋白质样滑薄膜蛋白质的侵袭性。通过羟化酶特异性 GPR91 转换成的羟化酶软性上皮细胞蛋白质的甲状腺生变成，通过低氧软性位点 1α(HIF1α) 可调甲状腺上皮细胞糖蛋白 (VEGF) 生变成。ACS巨噬蛋白质中的灭活一氧化氮合变成酶还原酶 3β(GSK3β) 加剧NADH和氧化甲状腺激素减小，降解生变成减小，细胞内偏置减小，细胞内系统性薄膜的形变成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

这两项令人满意：

变成纤维蛋白质样滑薄膜蛋白质超NADH，表示大量己糖还原酶 2 (hexokinase 2, HK2)，软性其侵袭性状；阻断 HK2 是一种原先用药方式而 1

通过羟化酶特异性 GPR91 摄入的羟化酶软性上皮细胞蛋白质的甲状腺生变成性状，通过低氧软性位点 1α软性甲状腺上皮细胞糖蛋白分泌物，加剧迁移、侵袭和甲状腺体会减小 2

在类风湿性类风湿性和高血压疟疾中的，一氧化氮合变成酶还原酶 3β都能软性缺少内质网到细胞内转运锰，巨噬蛋白质的葡萄糖商业活动减小 3

概述：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发病组态中的微生器皿组的起到

系统性皮肤病（SLE）是多器官致病疟疾的体现，它是由宿主防御都能的过度活化和对最基本的生命组变成部分的致病鉴别引致。在 2018 年，肾脏致病和候选大肠杆菌的痉挛扩展变成为 SLE 发病组态中的最中的间地隙的这两项令人满意。

这两项令人满意：

在狼疮易感小鼠和系统性皮肤病 (SLE) 病患亚群中的，大肠杆菌从肾脏转移到消化系统，似乎液压干扰素系统性基因的表示和自身抑止体的加剧 1

对细胞核 Ro60 的原始大肠杆菌共栖同源器皿同步进行致病启动，可使易感母体加剧生理反应致病和疟疾系统性的致病 2

与干燥综合征病患相似，SLE 病患肾脏菌类多样性受限；相较之下，这两组病患的口腔菌类组变成有很大差异 3

请注意是似乎引致 SLE 发病的致病生器皿组态右下：在身体健康老年人中的，肾脏威慑完好，由多种器皿种组变成的肾脏菌类东南面动态抵消状态。暴发明显的系统性皮肤病 (SLE) 似乎与肾脏菌类多样性受限和肾脏威慑受损有关，从而加剧许多不同的菌类系统性的致病痉挛。大肠杆菌转移到引流淋巴和消化系统可加剧苯酚烷烃特异性 (AhR) 系统的激活、I 型干扰素 (IFN) 系统性基因的表示减小以及自身抑止体的加剧。后期肾脏定植形变成 B 蛋白质库，并且有助于微生器皿群器皿种的抵消和对涉及致病发病机理的人类自身抑止原的大肠杆菌直向同源器皿的诱发。掩盖于大肠杆菌直系同源器皿可以造成了自身抑止体（例如腺嘌呤核蛋白 Ro60）的加剧。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

概述：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 软性剂来优化用药

Wnt 频可知传导都能是目前用于骨质疏松症的合变成葡萄糖临床的要能。2018 年的研究课题洞察了更多关于不可逆高度集中的 Wnt 系统性频可知传导的的资讯，包括天然 Wnt 软性组态和原先合变成葡萄糖频可知通路，可以用来弥补当前用药隙来的终究。

这两项令人满意：

不可逆 Wnt 软性剂在骨中的的调低，这似乎是抑止硬化蛋白临床的合变成葡萄糖起到的模拟器期状况，也似乎是抑止 Dickkopf 系统性蛋白 1 临床的有限利尿的状况 1-2

Wnt1 频可知通路似乎是一种原先脂质特异性系统性蛋白 5 (LRP5) 分立的合变成葡萄糖都能 3

实际上认为膜硫醚-1-吡咯是酪硫酸位点，现今似乎是抑止转换成用药的抗病毒 4

针对经典 Wnt 频可知传导的临床隙来的终究有很多：针对脂质特异性系统性蛋白 5 (LRP5) 软性的 Wnt 发挥起到 (Wnt/LRP5 发挥起到) 的抑止硬化剂用药的初始剂量虽然是合变成葡萄糖的，但会造成了天然 Wnt 软性剂的调低，并在紧接著相同剂量的用药中的被放大。随着时间的推移，这种调低软性了用药的合变成葡萄糖起到，加剧「用药模拟器」。2018 年相符了都有 Wnt 发挥起到和膜硫醚-1-吡咯频可知都能在内的合变成（或半合变成）频可知都能。这些都能是否受到天然 Wnt 软性剂调低的限制尚不确实。攻克 Wnt 软性剂调低的其他方式是阻断多种软性剂或引入无用药期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

概述：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-软性 JAK 软性剂以前的到来

Janus 还原酶（JAK）软性剂（jakinibs）通过大量蛋白质位点抗病毒沿河频可知传导，可有效地用药致病性疟疾和风湿性疟疾。现今早已合作开发出原先 JAK 软性剂，可以软性软性母体 JAK 蛋白质都能，拥有更窄蛋白质位点可知，但这些软性剂与现有药器皿相较如何？

这两项令人满意：

Filgotinib 是一种 JAK1 软性软性剂，在银屑病类风湿性的用药中的显著，且未意想不到的可靠性问题 1

非甾体类抑止炎药有罪的强直性脊柱炎病患采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验断定软性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中的的有效地性 3-4

概述：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编者： 高薇